共计3条简讯 | 阅读时间约为3分钟◆◆ ◆01首个串联重复扩增遗传参考图谱问世将增进对神经系统疾病和癌症的了解科技日报北京4月7日电 （记者张梦然）美国加州大学欧文分校领导的研究团队针对多次重复的短长度DNA构建了第一个遗传参考图谱，已知这些短长度DNA会导致50多种致命的人类疾病，包括肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿舞蹈病和多种癌症。相关研究发表在最新一期《细胞》杂志上。研究人员使用串联基因组聚合数据库，研究了这些称为串联重复（TR）扩增的突变如何与疾病相关，以更好地了解健康差异并改进临床诊断。团队开发出一种名为TR-gnomAD的新工具，解决了当前生物库基因组测序工作中一个关键难题。尽管TR扩增约占人类基因组的6%，且在很大程度上促成了复杂的适宜条件，但人们对它们的理解仍然有限。这个开创性的项目解释了遗传性疾病个体TR扩增能力方面的关键差距，帮助科学家根据祖先之间这些突变的变化来确定某些疾病如何影响不同人群。利用TR-gnomAD工具，研究人员可准确发现某些特征与不同人群和疾病之间存在何种关系。为了构建数据库，研究团队使用了两种软件工具来分析11个亚群的338963名参与者的基因组数据。在已识别的91万个TR中，86万个质量足够高，可保留以供进一步研究。研究还发现，其中30.5%的人至少有两种常见的基因替代形式，这些基因是由位于染色体上同一位置的突变引起的。研究人员表示，虽然已成功对大量TR进行了基因分型，但这仍只是人类基因组总数的一小部分。下一步，他们将优先考虑整合更多高质量的TR，并纳入更多代表性不足的血统。来源：人民网02最新权威报告：这种癌症，中国患者占一半！肺癌重新成为全球第一大癌症4 月 4 日，基于世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）的最新估计，CA: A Cancer Journal for Clinicians 发布了 2022 年全球癌症负担数据。最新数据显示：肺癌超过乳腺癌，重新成为全球第一大癌症。► 五分之一的人一生中会患癌，肺癌为最主要死因报告显示，2022 年，全球癌症新增病例 1996 万例，全球癌症死亡病例 974 万例。结果表明，大约五分之一的男性或女性一生中会患上癌症，而大约九分之一的男性和十二分之一的女性会死于癌症。2022 年，肺癌新增 248 万例，占全球癌症新增病例总数的 12.4%，重新成为全球第一大癌症，接下来是女性乳腺癌（11.6%）、结直肠癌（9.6%）、前列腺癌（7.3%）和胃癌（4.9%）。在 2020 年的报告中，乳腺癌则为第一位，肺癌居第二。其他 3～5 位的癌种未发生变化。最新报告显示，肺癌也是导致癌症死亡的主要原因，估计有 180 万人死于肺癌，占 2022 年全球癌症死亡总数的 18.7%，其次是结直肠癌（9.3%）、肝癌（7.8%）、女性乳腺癌（6.9%）和胃癌（6.8%）。2022 年 (A) 男女、(B) 男性和 (C) 女性的前五位癌症的病例和死亡分布► 相较于 2020 年，女性患肺癌比例增加2022 年，所有癌症（包括非黑色素瘤皮肤癌）的发病率合计，男性（每 10 万人中 212.5 例）略高于女性（每 10 万人中 186.2 例）。相较于 2020 年的数据，男性（每 10 万人中 222.0 人）患癌的发病率有所回落，女性（每 10 万人中 186 人）则持平。2022年，男性癌症新增病例前三的癌症分别是肺癌、前列腺癌、结直肠癌，与 2020 年无异。2022年，女性癌症新增病例前三的癌症分别是乳腺癌、肺癌、结直肠癌。与2020年相比，肺癌从第三位升至第二位。中国：死亡率下降，甲状腺癌较全球更多由于人口数量较多，报告将中国单独统计。► 全球新增第七的甲状腺癌，在中国排前三中国 2022 年癌症新增病例约 480 万（占全球总数的 24%），癌症死亡病例约 260 万（占全球总数的 26.7%）。其中，癌症新增病例数前五的癌症分别是肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、肝癌和乳腺癌，这 5 种癌症占癌症新增病例总数的 57.5%。在全球范围内，新增前五名则为肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和胃癌，占新增总数 45.8%。全球范围内，甲状腺癌的新增排名第七，但在中国排名第三，中国有 46.6 万例新增，占全球发病负担的一半以上。研究认为，发病率的快速上升是由于影像学、超声检查和活检的使用增加。该病的死亡率远低于发病率，死亡率排名为 24 位。2022 年按甲状腺癌特定地区发病年龄标准化率的条形图，东亚地区明显更高我国癌症死亡病例前五的癌症分别是肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、食管癌，占癌症死亡病例总数的 67.5%。在全球范围内，死亡前五名分别为肺癌、结直肠癌，肝癌、乳腺癌和胃癌，占死亡总数的 49.5%。在中国，肝癌和食道癌死亡病例占比更高，但死亡率第一的仍为肺癌，这一点与全球一致。报告显示，先前的流行病学研究已将高腺癌负担与长期暴露于室外的空气污染关联起来。► 癌症总体发病率增加，可能与国家发展水平相关今年 2 月，。以 18 年的时间跨度来看，中国癌症总体发病率增加，但死亡率有所下降。2000 年～2018 年按性别划分的特定癌症的年龄标准化发病率和死亡率趋势：(A) 男性发病率；(B) 女性发病率；(C) 男性死亡率；(D) 女性死亡率2000 年至 2018 年期间，所有癌症的年龄标准化死亡率（ASMR）每年显著下降约 1.3%，主要是由于食管癌、胃癌下降。男性中，癌症 ASMR 每年下降约 1.2%，但前列腺癌、结直肠癌和胰腺癌的发病率有所增加；女性中， 癌症 ASMR 下降 1.3%，但宫颈癌、卵巢癌的 ASMR 呈上升趋势。报告未说明癌症发病率增加的原因，但报告提示：从全球角度来看，患癌症的风险往往随着 HDI 水平（人类发展指数，为平均寿命、受教育年限、人均国民总收入综合计算出来的数值，0.8 以上为发达国家）升高，而增加。以「小于 75 岁男性患癌风险」来对比，在低 HDI 地区，风险约 10% ；非常高 HDI 地区中，风险为 30% 以上。根据CA: A Cancer Journal for Clinicians的报告，中国被归类为高 HDI 水平的国家。高危因素报告逐个分析了排名靠前的癌症新增、死亡情况，并作出高危因素分析。► 吸烟为肺癌的主要原因，女性新增第一是肺癌研究提示，吸烟仍然是肺癌的主要原因，一些人口多的国家男性吸烟率很高，例如中国男性吸烟率为 41.5%。假如实施最高级别的（烟草）管控政策，20 年内可以减少超过 160 万例肺癌新增患者。不过，研究认为，约四分之一的肺癌病例可归因于吸烟以外的原因，例如中国女性的吸烟率不足 5%，但女性癌症新增第一位也是肺癌（全球女性新增第一为乳腺癌）。研究表示，有一种可能是「环境暴露」。例如，中国女性肺癌发病率较高，可能和室外环境空气污染、家庭燃烧固体燃料取暖、做饭有关。► 超重与小于 50 岁发生的结直肠癌相关研究表示，许多高收入国家小于 50 岁的人群结直肠癌正在逐年上升，可能与肥胖患病率上升、缺乏活动以及影响肠道微生物组的抗生素有关。也有一些过去结直肠癌高发病率国家，通过号召更健康生活方式（例如，摄入更多的水果蔬菜）、引入结直肠癌筛查，降低了发病率。► 生育时间推迟，可能与乳腺癌相关2020 年，乳腺癌成为全球第一大癌，在最新报告中也为第二大癌。根据研究，HDI 较高的国家发病率正在升高：可能与生殖因素相关，比如初潮年龄早、绝经年龄晚、初产年龄大、孩子数量少、母乳喂养少、更年期激素治疗、口服避孕药等；和生活方式风险因素也可能有关，比如饮酒、超重，不锻炼。研究特别提到，在日本和韩国，乳腺癌发病率迅速上升（日韩乳腺癌发病率一直处于低位）。研究认为，日韩社会文化出现巨大变化，女性生育推迟、孩子数量减少等等，这些都是乳腺癌的危险因素。► 食用腌制食品、加工肉类，可能与胃癌相关研究表示，饮食与多种癌症有关，例如新增数较多的结直肠癌、胃癌。非贲门型胃癌的危险因素包括摄入腌制食品、加工肉类、烤肉，水果摄入量低等等。同时，饮酒与胃癌、肝癌、乳腺癌等癌症相关。► 胃癌、宫颈癌、肝癌的主要致癌因素可预防、可治疗研究显示，胃癌、肝癌和宫颈癌合计有 250 万新发癌症病例，相当于八分之一的新诊断癌症和接近五分之一的癌症死亡。值得强调的是，导致胃癌（幽门螺杆菌）、宫颈癌（人乳头瘤病毒 HPV）和肝癌（乙型肝炎病毒 HBV 和丙型肝炎病毒 HCV ）的主要致癌因素都是可以预防的（HPV、HBV）或可治疗（幽门螺杆菌、HCV）。例如，慢性幽门螺杆菌感染是非贲门性胃癌的主要原因（占该癌 90% 的病例）。在中国，慢性 HBV 感染和黄曲霉毒素暴露是肝细胞癌（占肝癌总数 75～85%）主要危险因素。► 除生活方式外，45 岁以上人群早期筛查非常重要研究建议，多种癌症可以通过引入筛查降低患癌概率。例如，即使乳腺癌与多种因素相关，控制重点仍然是早筛和癌症治疗。WHO 建议，50～69 岁女性每两年进行一次乳房 X 光检查。研究建议，对于 45 岁以上人群进行结直肠癌筛查。来源：丁香园03挑战AZ、强生！恒瑞、信达携FIC/BIC进击AACR。下个被并购中国Biotech将是？如果说2023年的AACR展现了中国药企更高的参与度，到了2024年，这一数量再次刷新纪录，直接以新增200项摘要个数创下历史新高。华创证券统计，今年的AACR上，来自国内药企的摘要约有700项，几乎是2021年的两倍。（来源：华创证券研报）尤其是在ADC领域，这几乎是国内药企的“统治区”，来自中国的bigpharma、biopharma与biotech们都表现出了空前的参与热情和差异化优势。恒瑞再次展现“制药一哥”实力，携5款ADC项目亮相，有4个项目都是首次公开；“创新药二哥”信达三个FIC“潜力股”入选重磅研究，两个来自ADC，一个为双抗；前两天刚刚官宣成为第四家被海外公司并购的中国biotech后，普方生物也携两个新型靶点ADC药物出席。另有橙帆生物、百奥赛图、多禧生物、华辉安健、启德生物等超二十家中国Biotech在会议期间展示了技术最前沿、最具FIC/BIC潜质的ADC研发成果。此外，还有来自维立志博、博奥信、烁星生物、丹序生物、辐联医药等Biotech带来了双抗和核药产品的展示。在如今并购与BD盛行的中国创新药行业，今年的AACR会议或又将开启新一波“交易热”。“一哥”恒瑞首秀ADC新品实力今年的AACR，绝对是中国ADC的主场。第一大亮点就来自“制药一哥”恒瑞医药。经历多年厚积薄发，恒瑞重现“一哥”实力，携9项研究成果，其中包括5款ADC新品亮相AACR，是与会的国内大药企中ADC项目数量最多的公司。5款ADC产品中，帕妥珠单抗偶联艾日布林衍生物SHR-4602进展最快，已于2023年4月获批临床。SHR-4602设计目标就是用于DS-8201，以及恒瑞“前代”HER2 ADC产品SHR-A1811耐药的后线治疗。除此之外，恒瑞还展示了TF靶向HRA00184-C004、LIV-1 ADC药物SDP03923-000-9106、PSMA ADC药物HRA00242-C004、DLL3 ADC药物HRA00130-C004，这四款早期研发阶段产品都是恒瑞首次对外披露详细数据，并具有FIC/BIC潜质。这5项早期产品的披露更加证实了恒瑞多年在ADC领域的积累。据悉，在今年JPM大会期间，恒瑞曾透露，公司已经在ADC领域积累了10年的经验，并打造了模块化ADC平台HRMAP，可快速开发各种差异化的ADC产品。“创新药二哥”信达也不甘示弱，带来了两款具有FIC潜质的ADC产品，分别为B7-H3/EGFR双抗ADC IBI3001和靶向Claudin 18.2的ADC IBI343。虽然全球的EGFR领域竞争激烈，但信达是全球最早布局B7-H3/EGFR双抗ADC的公司之一，其经过优化的B7-H3臂不但加强了EGFR信号阻断的效果，同时也降低了EGFR靶点的毒性。而IBI343是目前全球进展最快的Claudin 18.2 ADC之一，即将进入针对Claudin 18.2阳性HER2阴性胃癌的临床III期。更加值得一提的是，信达的这两项ADC研究成果皆入选了AACR特有的“重磅研究（Late-Breaking Research）”环节。该环节主要展示全球范围在肿瘤基础研究中的最新发现和肿瘤治疗领域中最具有创新价值的疗法。除了信达之外，橙帆医药的EGFR/cMet双抗ADC、Trop2/Nectin4双抗ADC，以及华辉安健/普方生物的CD98 ADC等研究成果也入选了重磅研究。其中，橙帆医药是此次AACR上难以忽视的中国新锐ADC力量。本次登场的两款ADC的临床前数据都展示出来优于前人安全性和有效性的潜力。其中，EGFR/cMet双抗ADC VBC101，是目前除了阿斯利康的AZD9592外，全球进展最快的EGFR/c-MET双抗ADC，并具有比后者更强疗效的潜力。据悉，阿斯利康也在本次AACR上报告了AZD9592的临床I期数据，最低剂量2mpk治疗EGFRm非小细胞肺癌的缓解率为41%。华辉安健/普方生物的CD98 ADC HH018-sesutecan则是汇集了两个公司的优势，是由华辉安健抗CD98单抗HH018为基础，通过普方生物的sesutecan ADC技术平台开发的泛瘤种ADC，在结直肠癌、头颈鳞癌、黑色素瘤、卵巢癌、淋巴瘤等多个领域都有应用潜力，并且还是具有FIC潜力的产品。除了这些入选重磅研究的研究成果外，已经在国内递交上市申请的科伦博泰，也在AACR上展示了TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）的两项最新研究成果：一是既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的II期研究的最新疗效和安全性结果；二是治疗既往接受过治疗的晚期胃癌或胃食管交界部(GEJ)癌症患者的II期研究的初步疗效和安全性结果。此外，还有更多来自中国药企的新型ADC或是全新靶点ADC产品在AACR上登场，如映恩生物、多禧生物、星亢原、康源久远、英诺湖生物、礼新医药等。或许下一个被MNC青睐、或有望成为并购对象的企业，就在这些Biotech当中产生。PD-(L)1组合“竞速”；双抗百花齐放每年的肿瘤领域学术会议，总有一部分注意力是留给PD-(L)1，今年的AACR仍不例外，与PD-(L)1相关的双抗、三抗、ADC产品可谓百花齐放。AACR会议期间，至少有7家中国Biotech公司带来了PD-(L)1相关的双抗、三抗成果展示，也再次凸显了PD-(L)1赛道，没有最卷，只有更卷的竞争态势。光是PD-1/CTLA-4/VEGF三抗，就有两家企业在AACR上做展示，例如嘉和生物的GB268和宏成药业的HC010。荣昌生物带来的PD-1/VEGF双抗RC148，虽然是其进军双抗赛道的首款产品，但RC148在2023年7月刚获批临床试验，而PD-1/VEGF双抗赛道在国内并不算稀少，早前康方生物与summit的50亿美元合作也是全球首款PD-1/VEGF双抗AK112，君实生物也申报了PD-1/VEGF双抗的研发。此外，还有烁星生物带来的PD-L1/EGFR/CD28三抗SM2275和康源久远带来的CD47/PD-L1双抗ADC JY207进行了展示。当然，如果将目光放到PD-(L)1之外的领域，国内药企的双抗研发成果其实百花齐放。百济神州披露了其FIC潜力的4-1BB（CD137）/CEACAM5双抗BGB-B167，该产品在结直肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌和甲状腺癌等多个领域都有应用前景。并且，BGB-B167还是百济神州首款内部自主研发、具备FIC潜力的双抗。国内药企还有两款双抗产品研究成果入选了重磅研究环节，包括信达生物的B7-H3/EGFR双抗IBI334和宜明昂科的CD38/CD47双抗IMM5605。IBI334是信达生物利用其独特的Innobody平台所开发的新型抗体依赖性细胞毒性（ADCC）增强的B7-H3/EGFR双特异性抗体，摘要显示，IBI334已经显示出比强生的c-met/EGFR双抗Amivantamab更强的疗效。并已在2023年9月获批临床，拟用于治疗不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者。宜明昂科的CD38/CD47双抗IMM5605目前还在临床前阶段，但已经显示出了针对CD38 抗体耐药的血液恶性肿瘤强大的疗效。当然，在小分子领域，国内药企也依旧展现出对于KRAS赛道的竞逐，包括恒瑞和翰森两家大药企在内，有8家国内药企在AACR上展示了KRAS产品的研发成果。其中，KRAS G12C抑制剂HS-10370作为翰森的重要产品之一，已经在2022年获批临床。此外，细胞疗法和核药也是国内药企在AACR舞台上展示的重磅内容。来自方德门达的ThisCART通用型CAR-T平台技术和莱芒生物和CD19 CAR-T还入选了重磅研究环节。前者的平台突破了自体CAR-T产业化领域的痛点，从根本上避免基因编辑的脱靶风险。根据莱芒生物官网披露，其代谢增强型CD19 CAR-T细胞IIT临床研究已经连续完成20例患者的入组治疗（商业化CAR-T剂量的1%~5%），均获得完全缓解（CR）。而辐联科技的RDC项目225Ac-FL-020则是本次AACR会议上为数不多的核药研究成果，该药物旨在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，目前正处于开发阶段，预计将于2024年上半年进入全球临床一期研究，具有BIC潜力。来源： E药经理人编辑：邢志鹏—The End—